Pontosan olyan amerikai kisvárosban látta meg a napvilágot, amilyen a filmjeiből is ismerős. A Montana állambeli Missoula azonban nem sokáig szolgált otthonául, mert kutatóként dolgozó apja mindig oda költözött, ahová a munkája szólította, s magával vitte a családját is. David Lynch Virginiában járt középiskolába, közben a festészet iránti érdeklődése miatt beiratkozott a washingtoni Corcoran School of Art elnevezésű intézménybe is. Később Bostonban, majd Philadelphiában folytatta művészeti tanulmányait, miközben Európát is megjárta.
Az 1960-as években kezdett rövidfilmeket forgatni. 1966-ban készült el a Six Men Getting Sick, majd egy évvel később az Alphabet, amelyekben animációs és élőszereplős jelenetekből állt össze a történet. 1970-ben született első élőszereplős alkotása, a The Grandmother, majd 1977-ben a Radírfej, amely egy szürreális fekete-fehér rémálom, és amelyet a kritikusok a horror kategóriába soroltak. A bizarr film sötét világképe és zavarba ejtő témaválasztása felkeltette a figyelmet rendezője iránt. Mel Brooks 1980-ban lehetőséget adott neki, hogy megrendezze Az elefántember című mozit Anthony Hopkins és John Hurt főszereplésével. A kezdő filmes alkotása 1980-ban rögtön nyolc Oscar-jelölést kapott, amelyből kettőt maga Lynch könyvelhetett el a legjobb rendező és legjobb adaptált forgatókönyv kategóriában.
Lynch a következő, ám kevésbé sikeresnek bizonyult sci-fijének, a Dűnének a megrendezése érdekében lemondott A jedi visszatérben való közreműködésről. A Frank Herbert írásából készült alkotás főszerepeit Kyle MacLachlan és Sting játszották. 1986-ban került a mozikba a Kék bársony, amely magán viseli az összes jellegzetes lynchi jegyet: a szürrealitást, a titkokhoz és bizarr témákhoz való vonzódást, a szex és az erőszak furcsa viszonyát, az elfojtások világát, a tudatos és a tudattalan kapcsolatát, a látszatok és a perverziók összefonódását, a groteszk, gyakran démonikus karaktereket, a szövevényes szálakon futó cselekményt és a nyugtalanító végkifejletet. Sokan öncélúnak látták a műben megjelenő erőszakot, de még többen méltatták a rendező géniuszát és úttörő stílusát, amellyel előkészítette az utat olyan filmek előtt, mint amilyen például Tarantino Ponyvaregénye. A filmmel Lynchet újra rendezői Oscarra jelölték, a Kék bársony főbb szerepeit Laura Dern és Isabella Rossellini játszották, és újra feltűnt benne Kyle MacLachlan is.
1990-ben készítette el Nicolas Cage és Laura Dern feledhetetlen alakításával a Veszett világ című filmet, amely a lynchi hagyományokkal szöges ellentétben happy enddel zárul. A road movie zsánerébe bugyolált Óz, a csodák csodája-parafrázis Cannes hódolatát is elnyerte: a rendezőt Arany Pálmával honorálták alkotásáért.
Az 1990-es években indította útjára televíziós sorozatát, a hátborzongató Twin Peakst. A széria széles körben ismerté tette a rendezőt, aki a popkultúra ikonja lett, képe még a Time címlapján is megjelent. A Twin Peaks-mánia futótűzként söpört végig a világon, mindenkit foglalkoztatott a kérdés, hogy ki ölte meg Laura Palmert. A két évadot megért sorozat három Golden Globe-díjat kapott, és hatalmas sikert aratott Angelo Badalamentinek a sorozathoz komponált zenéje is. A széria mozis változata (Twin Peaks: Tűz, jöjj velem) - szokatlan módon - a történetet nem továbbszőtte, hanem az előzményeket boncolgatta, de korántsem volt olyan sikeres.
Hosszú kihagyás után, 1997-ben forgatott ismét mozifilmet. Az Útvesztő című hipnotikus moziban még megszokott útját követte, majd az Igaz történettel az egyszerűbb történetvezetéshez tért vissza. 2001-ben került a mozikba A sötétség útja - Mulholland Drive című erotikus thrillere, amely burleszkbe hajló tragikomédia, melodramatikus love story, szimbolikus ars poetica, szarkasztikus társadalomkritika és pszicho-horror is egyben. Minden részletének megvan a maga fontossága, igazán csak visszafelé haladva lehet összekötögetni a szálakat. A főbb szerepeket Naomi Watts, Laura Harring és Justin Theroux alakította.
2006-ban a velencei filmfesztiválon életműdíjjal tüntették ki. Ekkor mutatták be versenyen kívül háromórás Inland Empire című alkotását, amelyben a rendező a tőle megszokott sötét, látomásokkal, erotikával és rémálmokkal zsúfolt világba viszi ismét a nézőt.
2014-ben még azt nyilatkozta, hogy folytatja a Twin Peaks-szériát a Showtime kábelcsatorna számára, egy évvel később azonban, a rajongók legnagyobb szomorúságára Twitter-üzenetben jelentette be, hogy pénzbeli nézeteltérések miatt nem vállalkozik a feladatra. A Showtime-nak azonban végül sikerült meggyőznie a rendezőt, olyannyira, hogy az eredeti 9 helyett 18 részes lesz az új széria, melyet 2016-ban, az eredeti finálé 25. évfordulóján terveznek bemutatni.